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    齊湘兵實驗室發現新型碳碳交叉偶聯反應

    發布時間:2020/01/08

    2020年1月6日,北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院齊湘兵課題組在Cell press旗下化學旗艦期刊《Chem》雜志在線發表了題爲“Visible-light-induced Nickel-catalyzed Cross-coupling with Alkylzirconocenes from Unactivated Alkenes”的研究論文。作者首次發現了簡單可見光促進的並且是單一鎳催化的烷基锆交叉偶聯方法,廣譜地實現了所有碳碳成鍵類型包括C(sp3)–C(sp3), C(sp3)–C(sp2)和C(sp3)–C(sp)的成功構建,是烷基锆試劑在交叉偶聯反應領域的首次突破性應用。


    過渡金屬催化的交叉偶聯反應是現代有機合成領域構建碳碳鍵的最有效的方法之一,廣泛應用于藥物化學,材料科學,化工原料以及生物科學等領域。基于sp3碳中心的交叉偶聯反應是合成複雜三維非平面分子結構的重要手段,也是構建複雜天然産物和藥物分子的核心策略之一。2010年諾貝爾化學獎頒給了Richard F. Heck、Ei-ichi Negishi和Akira Suzuki三位有機合成化學家,以表彰他們在钯催化的交叉偶聯反應方面的貢獻。有機化學教科書上關于有機金屬試劑參與的交叉偶聯反應或者基于有機金屬試劑的偶聯人名反應都或多或少存在缺陷,譬如Negishi反應(基于有機鋅試劑,難以合成和操作繁瑣)、Kumada反應(基于有機鎂試劑,非常活潑官能團耐受低,適用範圍窄)、Stille反應(基于有機錫試劑,難以合成並且毒性大)、Hiyama 反應(基于有機硅試劑,合成繁瑣,適用範圍小) 、Suzuki反應(基于有機硼試劑,合成繁瑣並且不能夠遠程遷移)等等。相比較而言,有機锆試劑特別是烷基锆試劑制備方便,可以由簡單豐富的烯烴與穩定易得的Schwartz試劑(氫氯二茂锆)氫锆化反應而得,官能團耐受性良好,並且具有沿烷基碳鏈進行“鏈行走”遠程遷移的特性。這種簡便特異的烷基锆試劑被發現和合成表征半個多世紀以來,由于受到烷基锆本身的親核特性與過渡金屬轉金屬化效率限制在交叉偶聯反應中的應用一直沒有被突破。

    齊湘兵實驗室基于大量的嘗試與探索,首次發現了烷基锆試劑的光活性,發展了簡單可見光促進的烷基锆偶聯方法,並且開發了新穎的含金剛烷取代聯吡啶配體的二價鎳催化劑,晶體結構顯示合成的新催化劑在固相是一種反常規的二聚體結構存在形式。在預制備鎳催化劑和相轉移試劑的促進作用下,一系列各種類型的一級、二級、三級烷基鹵化物,芳基或雜環芳基碘化物,烯基溴化物,炔基溴化物等都可以在溫和的室溫光照條件下實現與烷基锆試劑的偶聯反應,構建一系列形式多樣的碳碳鍵。反應具有廣泛的底物普適性以及良好的官能團耐受性,並且可以運用到複雜天然産物的後期修飾過程中。結合氫锆化反應的“鏈行走”遠程遷移特點,可以實現內烯烴底物的遠程端位惰性sp3碳氫鍵的偶聯反應,成功完成了烯烴異構體混合物的收斂型偶聯反應。運用烯烴複分解-氫锆化-鏈行走-交叉偶聯串聯策略,可以實現複雜烯烴混合物的快速高效官能團化過程,並且可以運用到上市藥物Gilenya(芬戈莫德)及其衍生物的快速高效多樣化合成中。在流式化學的應用探索上,作者也嘗試了簡易的流式化學反應,成功實現了新型烯烴氫锆化/烷基锆偶聯的流式聯合策略在醫藥中間體的高效克級合成以及藥物結構的多樣化衍生上。

    作者通過自由基鍾實驗、自由基捕獲實驗、Hammett方程實驗、底物競爭實驗、紫外-可見吸收光譜、DFT(密度泛函理論)計算等手段,對這個光促進鎳催化的新型烷基锆偶聯反應機理進行了系統深入的研究,推測了一種烷基锆以自由基均裂方式參與鎳催化偶聯反應的新型反應機理:烷基锆試劑受光激發産生烷基自由基和三價锆物種,三價锆將二價預制備鎳催化劑還原爲活性零價鎳引發偶聯反應,零價鎳經曆烷基自由基加成,有機鹵化物的氧化加成、還原消除過程生成一價鎳物種以及相應的偶聯産物,然後一價鎳被三價锆還原爲零價進而繼續參與偶聯反應催化循環。在機理探索過程中,作者首次驗證了烷基锆的光學活性並且間接證明了烷基锆是産生烷基自由基的可能活性前體,爲後期基于自由基的合成方法學開發奠定了理論基礎。


    綜上,齊湘兵實驗室首次實現了烷基锆試劑在sp3碳中心偶聯反應中的廣譜性應用,發現了烷基锆試劑的光活性,證明了烷基锆試劑以自由基均裂方式參與鎳催化偶聯反應的新型反應機理,並且證明了三價锆物種作爲還原劑的新型自由基偶聯反應途徑。結合锆元素本身的親烷基絡合特性,特別是在遠程斷裂C-X,C-C鍵方面的優勢,新穎的反應機理將會爲锆化學以及C-C鍵活化和自由基偶聯反應的發展提供一條新的思路;廣泛的拓展應用也會促進更多新穎高效的碳-碳鍵,碳-雜原子鍵合成方法的發展。

    齊湘兵實驗室與南京理工大學姜超實驗室聯合培養的博士生高亞東是本文第一作者,南京理工大學聯合培養博士生楊超、2020級PTN學生白松霖對本工作有重要貢獻,該論文的其他作者還包括齊湘兵實驗室吳青翠,濟南大學聯合培養博士生劉曉磊,北京大學醫學部王晶博士等。該研究由科技部973項目、北京市科委、清華大學、國家自然科學基金、江蘇省高等學校優先學術發展項目資助,在北京生命科學研究所完成。

    論文鏈接:http://www.cell.com/chem/fulltext/S2451-9294(19)30557-1

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